脊髓空洞是一種常見的臨床疾病，其病因涵蓋廣，包括脊髓蛛網(wǎng)膜炎、脊髓損傷、髓內(nèi)腫瘤以及脊柱畸形、退變等，但大多涉及腦脊液循環(huán)障礙。關(guān)于其形成和進展機制以及實質(zhì)內(nèi)繼發(fā)性脊髓損傷如何發(fā)展，目前仍存在較多爭議。除手術(shù)減壓以外尚無明確、有效的治療方式。這一中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的不良轉(zhuǎn)歸困擾眾多患者已久，被學(xué)術(shù)界普遍定性為一類最難以攻克的慢性進行性脊髓損傷。[1]

近日，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)外科（中國國際神經(jīng)科學(xué)研究所China-INI）神經(jīng)脊柱中心菅鳳增團隊，就脊髓空洞形成與相關(guān)脊髓損傷機制的系列研究于2023年4月28日，5月11日，5月29日，分別在神經(jīng)科學(xué)系列雜志Experimental Neurology（IF=5.521，JCR Q2）；Cell旗下子刊IScience（IF=6.233，JCR=Q1），以及生物學(xué)期刊Cell & Bioscience（IF=9.597，JCR=Q1），連續(xù)刊登三篇系列文章。

近年，China-INI神經(jīng)脊柱中心與脊髓損傷重建&修復(fù)實驗室，在脊髓空洞相關(guān)脊髓損傷機制與臨床方面的研究體系逐漸形成，根據(jù)全球web of science大數(shù)據(jù)檢索引擎，以“脊髓空洞”（syringomyelia）為檢索詞獲取的大數(shù)據(jù)研究文獻影響力指數(shù)（近五年，2023.6.10更新），菅鳳增教授團隊貢獻力居首位，與歐美等國家醫(yī)學(xué)中心團隊開展后續(xù)深入交流合作，神經(jīng)脊柱中心也將啟動后續(xù)脊髓損傷修復(fù)相關(guān)的基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化。

研究Ⅰ：Impairment of Connexin 43 may initiate cilia decline in syringomyelia.

DOI: 10.1016/j.expneurol.2023.114430（第一作者：王心宇 碩士；通訊作者：菅鳳增 教授）

研究Ⅱ：Single-cell transcriptomics reveals ependymal subtypes related to cytoskeleton dynamics as the core driver of syringomyelia pathological development.

DOI: 10.1016/j.isci.2023.106850（第一作者：盧春李 博士；Leader通訊作者：菅鳳增 教授）

研究Ⅲ：Suppression of TGFβR-Smad3 pathway alleviates the syrinx induced by syringomyelia.

DOI: 10.1186/s13578-023-01048-w（第一作者：劉素梅 博后；共同通訊作者：菅鳳增 教授）

研究Ⅰ是針對脊髓空洞形成與進展機制展開的探究：室管膜纖毛在調(diào)控腦脊液（CSF）循環(huán)中起到重要作用，而室管膜纖毛的維持依賴于室管膜細胞之間的連接蛋白43（Cx43，縫隙連接的主要成分）以及室管膜表面的肌動蛋白網(wǎng)絡(luò)的保護。就脊髓空洞中室管膜纖毛脫落的潛在機制，研究Ⅰ得出以下重要結(jié)論：

1.SEM和IF結(jié)果顯示，根據(jù)中央管中纖毛的數(shù)量減少情況，空洞的發(fā)展過程可分為兩個階段（早期，術(shù)后7天；晚期，術(shù)后14、28天）。纖毛的數(shù)量在空洞發(fā)展的早期和晚期之間有統(tǒng)計學(xué)差異。

2.TEM結(jié)果提示，壓迫部位室管膜細胞間的縫隙連接在空洞早期就已消失，持續(xù)到空洞晚期，IF結(jié)果顯示，空洞早期至晚期壓迫部位的室管膜細胞間Cx43減少。

3.此外，在空洞發(fā)展晚期，作者通過IF發(fā)現(xiàn)肌動蛋白網(wǎng)絡(luò)的破壞和中心粒的減少。后續(xù)單細胞分析結(jié)果與其相互印證。

研究Ⅰ創(chuàng)新和亮點在于明確了脊髓空洞癥發(fā)展的早期階段，壓迫部位Cx43的損傷可能破壞了室管膜細胞間通訊，從而導(dǎo)致的頭側(cè)鄰近節(jié)段纖毛無法維持，從而減少。早期纖毛減少會導(dǎo)致肌動蛋白網(wǎng)絡(luò)破壞，進而導(dǎo)致中心粒暴露在CSF的剪應(yīng)力下，使纖毛進一步減少。

關(guān)于脊髓空洞癥進展過程中室管膜區(qū)域周圍存在哪種類型的時空病理改變，尚未得到徹底闡明。近幾年，隨著轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析的進步，揭示病理過程中各類細胞生物學(xué)行為，特別是結(jié)合bulk與單細胞RNA-seq。研究Ⅱ與研究Ⅰ在時間序列與相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)果上相互印證。

1.研究Ⅱ是全球范圍首次對脊髓空洞疾病模型的單細胞RNA時空序列的完整“航拍”圖。

2.脊髓中央管周圍神經(jīng)炎癥反應(yīng)以小膠質(zhì)細胞亞群變化為特征。疾病相關(guān)的小膠質(zhì)細胞（disease associated microglia,DAM）是從單細胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)的角度建立的小膠質(zhì)細胞亞型，這一亞型在脊髓空洞這類疾病中第一次確立，其意義重大，對于預(yù)測脊髓空洞的危險位點至關(guān)重要。

3.在其他不同的細胞類型中，室管膜細胞 (EPC)、少突膠質(zhì)細胞譜系關(guān)聯(lián)密切，進一步證實研究Ⅰ的結(jié)論與單細胞轉(zhuǎn)錄本完全相對應(yīng)。特化的EPC纖毛亞群可能是脊髓空洞癥發(fā)展過程中與肌動蛋白免疫調(diào)節(jié)和微管細胞骨架動力學(xué)相關(guān)的重要驅(qū)動因素之一。

4.在早期有效減壓后，脊髓本身就存在一定的細胞再生潛能，包括纖毛EPC重塑、少突再髓鞘化，以及DAM出現(xiàn)，作為對神經(jīng)炎癥的反應(yīng)代償中央管周圍的脊髓損傷。而以室管膜纖毛恢復(fù)為目標重塑 EPC細胞骨架的有效干預(yù)，可能將有助于更好地促進脊髓空洞的進展甚至消退。

進一步解讀：

本研究為重塑室管膜小生境以激活脊髓空洞相關(guān)脊髓損傷的內(nèi)源性修復(fù)潛力奠定了原型基礎(chǔ)，印證了團隊前期臨床系列研究關(guān)于脊髓空洞分類概念中的 “念珠狀表型”（Moniliform type）屬于早期可逆狀態(tài)的內(nèi)在機制。[2,3]通過模擬和描繪脊髓空洞癥發(fā)展與轉(zhuǎn)歸過程中細胞亞群和分子生物標志物的動態(tài)變化，為后續(xù)研究提供了模板化時空轉(zhuǎn)錄本。

中央管周圍的室管膜區(qū)域是內(nèi)源性干細胞的小生境（Niche），時空序列所揭示的病理變化也提示脊髓空洞相關(guān)脊髓損傷在不同階段的干預(yù)的側(cè)重點似乎完全不同。重塑室管膜細胞骨架以促進運動纖毛再生或許將阻止脊髓空洞癥的早期進展；而對于脊髓空洞中后期治療重點應(yīng)側(cè)重于抑制周圍實質(zhì)內(nèi)免疫炎癥，為內(nèi)源性修復(fù)創(chuàng)造有利的免疫微環(huán)境。

針對脊髓空洞疾病中空洞發(fā)生的可能的相關(guān)機制研究，研究III首先揭示了脊髓空洞癥中中央管擴張的發(fā)生機理，并通過抑制TGFβR-Smad3通路減輕了脊髓空洞癥引起的中央管擴張。研究顯示中央管在擴張的過程中激活中央管內(nèi)襯的室管膜細胞可能通過隨中央管擴張而遷移。

此外，抑制對細胞遷移至關(guān)重要的 TGFβR-Smad3信號通路有望可以逆轉(zhuǎn)脊髓空洞造成的中央管擴張，抑制TGFβR-Smad3通路可能起到延緩中央管擴張和脊髓空洞癥進展的作用，為臨床治療脊髓空洞癥提供了可能。

進一步思考：空洞減少與脊髓空洞癥后恢復(fù)的相關(guān)性

臨床上，脊髓空洞癥治療后 MRI 顯示空洞大小通常會減小，癥狀會有所改善；但也有病例顯示臨床癥狀會在減壓治療后改善，而空洞無明顯變化。即使對空洞進行充分減壓，長節(jié)段脊髓空洞（holocord syrinx）也可能誘發(fā)SCI永久性癥狀。在研究III中，TGFβR-Smad3 信號的抑制減輕了空洞擴張，但是有可能存在脫靶效應(yīng)或信號的不完全抑制。將后續(xù)在脊髓空洞動物模型[4]驗證激活TGFβR-Smad3通路和敲低/敲除TGFβR或Smad3脊髓空洞演變情況。

研究III結(jié)果再次表明，脊髓空洞癥導(dǎo)致室管膜細胞的激活和中央管隧道狀突起的形成，可能是導(dǎo)致其擴張和空洞形成的重要原因。抑制 TGFβR1-Smad3 可減輕脊髓空洞癥誘導(dǎo)的中央管擴張，表明 TGFβR1-Smad3 在脊髓空洞癥發(fā)病機制中的關(guān)鍵作用。

菅鳳增 教授 主任醫(yī)師

中國國際神經(jīng)科學(xué)研究所神經(jīng)脊柱中心主任，博士生導(dǎo)師

世界神經(jīng)外科聯(lián)合會（WFNS）脊柱委員會委員，亞太地區(qū)頸椎學(xué)會（APCSS）國際執(zhí)委。中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)外科分會脊柱脊髓專家委員會主任委員、中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)外科分會脊柱脊髓學(xué)組副組長、中國醫(yī)促會骨科分會脊柱內(nèi)鏡專業(yè)委員會副主任委員。以通訊作者或第一作者身份在Neurosurgery，Journal of Neurosurgery：Spine，European Spine Journal，Neurospine，Spine，F(xiàn)luids and Barriers of the CNS，Journal of Pathology，Experimental Neurology，IScience，Cell & Bioscience等期刊發(fā)表文章百余篇。相關(guān)著作與發(fā)明專利近20項，主持脊髓損傷相關(guān)國家自然科學(xué)基金、國家863合作項目等國家級、省部級課題10余項。

王心宇

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院21級碩士研究生，導(dǎo)師為菅鳳增教授。

研究方向：脊髓空洞癥的臨床及基礎(chǔ)研究，室管膜纖毛在脊髓空洞中的作用及損傷機制。以第一作者在Experimental Neurology，Medical Hypotheses等雜志發(fā)表SCI文章。

盧春李

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院21級博士研究生，中共黨員，主治醫(yī)師。

在導(dǎo)師菅鳳增教授，王興文教授，王作偉教授指導(dǎo)下參與脊髓空洞形成及發(fā)展病理生理機制研究與脊柱脊髓相關(guān)疾病臨床研究，以第一作者在Neurospine，Neurosurgery (Oper)，Journal of Neuroimmunology，Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation等期刊發(fā)表與接收SCI文章累計12篇。

劉素梅

2014年獲得中科院動物所碩士學(xué)位，2018年獲得中科院遺傳所博士學(xué)位。

主要研究方向為脊髓損傷相關(guān)疾病的發(fā)病機制及修復(fù)研究，近五年發(fā)表文章于Stem Cells International、Neural Regeneration Research、Science China-Life Sciences Science、以通訊作者發(fā)表于World Neurosurgery、Mediators of Inflammation等雜志，主持國自然青年基金一項。

蔣川

碩士畢業(yè)于英國倫敦國王學(xué)院，現(xiàn)于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)外科進行住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)，在菅鳳增教授指導(dǎo)下進行脊髓空洞癥相關(guān)的科學(xué)研究。研究方向：脊髓空洞癥的發(fā)病機制，脊髓空洞癥中腦脊液循環(huán)模式的探究，在投SCI文章2篇。

馬龍冰

博士畢業(yè)于四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)院，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院博士后，宣武醫(yī)院神經(jīng)外科住院醫(yī)師，從事脊髓空洞發(fā)病機制與修復(fù)研究，以第一作者在Fluids and Barriers of the CNS，Spine Journal雜志發(fā)表相關(guān)研究文章。