2月22日，宣武醫(yī)院賈建平團隊在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（The New England Journal of Medicine，the NEJM）在線發(fā)表題為“Biomarker Changes During 20 Years Preceding Alzheimer’s Disease”的文章。這是迄今為止世界上規(guī)模最大、隨訪時間最長的反映阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）診斷前生物標志物變化的縱向隊列研究，在中國人群中進行了長達20年的觀察，首次揭示了AD無癥狀期到有癥狀期腦脊液和影像學生物標志物的動態(tài)變化規(guī)律，詳盡的闡明了AD發(fā)病出現(xiàn)生理病理變化最早的關(guān)鍵節(jié)點，為靶向Aβ等相關(guān)病理蛋白的抗AD新藥提供了時間窗指導，也為AD超早期診斷和精準干預提供了強有力的證據(jù)。這是中國AD領(lǐng)域首次在國際頂刊NEJM發(fā)表研究型論著，彰顯了中國在世界AD研究領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。

阿爾茨海默通常分為家族性阿爾茨海默病（FAD）和散發(fā)性阿爾茨海默病（SAD）。FAD占AD總?cè)藬?shù)的5%，通常發(fā)病年齡較早。SAD約占95%，發(fā)病年齡較晚，通常在65歲以后。AD是一個連續(xù)的過程，在診斷為AD前有一段漫長的無癥狀期，是阻止AD發(fā)生或逆轉(zhuǎn)病程的黃金窗口期，這一階段的識別依賴于生物標志物。目前，大部分關(guān)于AD生物標志物的研究是在FAD中進行。但有研究表明SAD中的Aβ與FAD有所不同，提示SAD的生物標志物可能有不同的軌跡。因此用FAD研究得到的標志物預測模型可能并不適用于更大規(guī)模的SAD人群，會對早期診斷，精準防控，藥物開發(fā)造成一定的影響。同時與有明確遺傳證據(jù)可尋的FAD相比，SAD的發(fā)病時間和發(fā)病人群更加難以預測，其生物標志物變化研究需要更大規(guī)模隊列和更長隨訪時間，這使實現(xiàn)SAD的精準防控更具挑戰(zhàn)性。

為此，賈建平團隊選取認知正常的參與者進行了一項長達20年的SAD生物標志物多中心、巢式病例對照研究。從基線（2000年）開始，約3萬余參與者每隔2~3年進行一次腦脊液檢查、認知評估和腦影像檢查直至被診斷為AD、死亡、失訪、退出或直至研究終點。最終納入648名發(fā)展為AD的參與者與匹配的648名持續(xù)認知正常的參與者，在兩組之間比較了AD相關(guān)的腦脊液生物標志物變化的時間軌跡。

該研究結(jié)果顯示，在AD組與認知正常組的生物標志物出現(xiàn)差異的先后順序和時間點分別為：Aβ（診斷前18年）、Aβ 42/40（診斷前14年）、p-tau 181（診斷前11年）、t-tau（診斷前10年）、NfL（診斷前9年）、海馬萎縮（診斷前8年）、認知減退（診斷前6年）（圖1）。

圖1：不同AD生物標志物變化的時間軌跡

該研究還發(fā)現(xiàn)隨著認知功能衰退，AD患者腦脊液中Aβ42和Aβ42/40的變化率最初明顯加快，大約在簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）分數(shù)為25和邏輯記憶分數(shù)為11時達到峰值。隨后，盡管認知得分進一步下降，變化的速度逐漸放緩(圖2)，揭示了認知水平和外周標志物之間的變化規(guī)律。

圖2：不同AD生物標志物隨認知水平改變的變化速率

這是我國首次針對中老年人開展的大樣本、長周期、重復腦脊液測量和腦影像學檢查的AD診斷前標志物縱向隊列研究，并在隨訪過程中對參與者的認知狀況進行了綜合評估。這項研究涵蓋了AD發(fā)展的整個過程，并提供了來自真實世界觀察的結(jié)果，闡明了生物標志物的時間演變規(guī)律，改變了沿用FAD外周標志物出現(xiàn)時間來套用SAD的現(xiàn)狀，為抗AD新藥臨床試驗設(shè)計帶來了新的理念。

通訊作者簡介

賈建平

北京學者 國之名醫(yī)

首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)疾病高創(chuàng)中心主任

曾擔任中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科分會會長、北京醫(yī)學會神經(jīng)病學分會主任委員，推動了我國癡呆事業(yè)的發(fā)展。先后主持并參與了國家和省部級課題共30余項，主持制定了包括首部中國癡呆指南在內(nèi)的31部指南，對規(guī)范中國癡呆臨床實踐做出了重要貢獻。擔任《Alzheimer's & Dementia》《中華神經(jīng)科雜志》等20種學術(shù)刊物的主編、副主編及編委。連續(xù)主編第6、7、8版全國高校統(tǒng)編神經(jīng)病學教材，被168家醫(yī)學院校使用。發(fā)表論文740余篇，總被引31000余次，連續(xù)入選全球高被引學者，其中在NEJM、Lancet、BMJ等國際頂刊發(fā)表SCI論文304篇。主持了33項禮來、衛(wèi)材、渤健等國內(nèi)外知名藥企的高水平抗癡呆藥物臨床試驗，并設(shè)計其中多個項目。獲國家科技進步二等獎、北京科技進步一等獎。2021年獲國際阿爾茨海默病協(xié)會Zaven科學成就獎，該獎是癡呆領(lǐng)域的最高獎項，每年僅頒發(fā)給一位在世界AD領(lǐng)域做出杰出貢獻的科學家。他是首位華人獲獎者，被評價為“中國AD臨床研究引領(lǐng)者（chief architect）”，“在癡呆機制和診治研究方面做出了杰出貢獻，提升了世界中、低收入國家對癡呆的理解、重視和診治水平”。