首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)外科洪韜、張鴻祺教授團(tuán)隊(duì)，在血管機(jī)制研究知名期刊《Angiogenesis》雜志上發(fā)表了題為 “Inhibition of Angiopoietin?2 rescues sporadic brain arteriovenous malformations by reducing pericyte loss”的研究論文。這項(xiàng)研究證明內(nèi)皮細(xì)胞血管生成素2（ANGPT2）表達(dá)上調(diào)而誘導(dǎo)的血管周細(xì)胞缺失是促進(jìn)腦動(dòng)靜脈畸形進(jìn)展的重要機(jī)制。該工作給藥物治療腦動(dòng)靜脈畸形這一臨床難題帶來(lái)了新的方向與希望。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)外科涂天琦博士研究生為第一作者，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)外科張鴻祺教授，洪韜教授和于嘉興副主任醫(yī)師為文章共同通訊作者。

關(guān)鍵詞：血管生成素2、ANGPT2、腦動(dòng)靜脈畸形、BAVM

腦動(dòng)靜脈畸形（brain arteriovenous malformation，BAVM）是一類復(fù)雜、難治的先天性神經(jīng)血管疾病，是青少年出血性卒中的主要病因。目前該病在治療上依賴外科治療，然而侵入性干預(yù)方式在治療病灶的同時(shí)勢(shì)必破壞正常腦組織，這一固有缺陷在現(xiàn)階段難以突破。因此，開(kāi)發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)動(dòng)靜脈畸形的藥物療法是該領(lǐng)域迫切的臨床需求。

圖1. 雙光子影像顯示BAVM血管周細(xì)胞密度顯著低于正常腦血管（周細(xì)胞標(biāo)記為綠色）

圖2. ANGPT2抗體可有效提高BAVM周細(xì)胞覆蓋率（a）并抑制BAVM病灶形成與出血（b）

圖3. 機(jī)制示意圖

理想的動(dòng)物模型是尋找疾病干預(yù)靶點(diǎn)的關(guān)鍵。本研究在小鼠腦血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的誘導(dǎo)了BrafV600E突變，并觀察到BAVM病灶的形成。該模型可準(zhǔn)確復(fù)制異常擴(kuò)張的畸形血管團(tuán)和病灶出血等典型的BAVM臨床特征且表型穩(wěn)定。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)相對(duì)正常腦血管，畸形血管的血管周細(xì)胞覆蓋率顯著不足。血管周細(xì)胞發(fā)揮著維持血管壁結(jié)構(gòu)與血流穩(wěn)定，抑制血管新生等重要生理功能，因此周細(xì)胞的缺陷或與BAVM的發(fā)生發(fā)展及破裂出血密切相關(guān)。為了探索BAVM周細(xì)胞缺失的原因，研究團(tuán)隊(duì)檢驗(yàn)了血管內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞互作的經(jīng)典通路，即PDGFB/PDGFRβ以及ANGPT2/Tie2。結(jié)果顯示在BrafV600E突變的腦血管內(nèi)皮細(xì)胞中ANGPT2的表達(dá)顯著升高。隨后，研究團(tuán)隊(duì)予模型鼠ANGPT2中和抗體進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的ANGPT2表達(dá)可顯著抑制模型小鼠的BAVM病灶數(shù)量與出血。

該研究構(gòu)建了高效且高度模擬人類BAVM表型與病理生理機(jī)制的小鼠模型，同時(shí)發(fā)現(xiàn)ANGPT2是BAVM的潛在干預(yù)靶點(diǎn)，降低畸形血管內(nèi)皮細(xì)胞ANGPT2表達(dá)或可實(shí)現(xiàn)抑制BAVM出血的臨床目標(biāo)，為這一復(fù)雜疾病的藥物治療指出了新方向。

該研究受國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（(No. 82220108010, 82330038, 82122020, 82201439, 82101369），北京市醫(yī)師科學(xué)家培訓(xùn)項(xiàng)目(BJPSTP-2024-26)，以及海南省自然科學(xué)基金（ZDYF2021SHFZ111)的支持。

第一作者

涂天琦

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院

神經(jīng)外科 主治醫(yī)師

導(dǎo)師張鴻祺教授。主要從事腦-脊髓血管畸形相關(guān)的臨床和基礎(chǔ)研究，目前主持四川省課題1項(xiàng)，院級(jí)課題2項(xiàng)；目前以一作或共同第一作者在Angiogenesis, Neurosurgery及JNS-Spine等雜志發(fā)表SCI論文10篇，并以參與作者身份在Cell Metabolisom, Nature Neuroscience及Brain等雜志發(fā)表SCI論文4篇。

通訊作者

張鴻祺

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院

神經(jīng)外科 主任醫(yī)師 教授 博士生導(dǎo)師

現(xiàn)任首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)外科主任。目前擔(dān)任世界介入神經(jīng)放射聯(lián)合會(huì)（WFITN）執(zhí)行委員，亞洲及大洋洲介入神經(jīng)放射聯(lián)合會(huì)（AAFITN）執(zhí)行委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)介入專業(yè)委員會(huì)主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)分會(huì)常委，中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì)常務(wù)理事、北京醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科分會(huì)副主委、《中國(guó)腦血管病雜志》《中國(guó)微侵襲神經(jīng)外科雜志》編委、《JNIS》中文版主編。多年來(lái)，一直從事腦與脊髓血管病的外科和介入治療，在腦動(dòng)脈瘤、顱腦血管畸形、脊髓血管畸形等方面的臨床和研究工作處于國(guó)內(nèi)外領(lǐng)先水平。承擔(dān)及完成“十三五”國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目等各級(jí)科研課題20項(xiàng)，在《JAMA Neurology》、《BRAIN》、《Annals of Neurology》等學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論著170余篇，曾獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，北京市科技新星、首都科技領(lǐng)軍人才、國(guó)家級(jí)百千萬(wàn)人才稱號(hào)。

出診時(shí)間

周二晚（特需門(mén)診）

通訊作者

洪韜

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院副院長(zhǎng)

神經(jīng)外科 主任醫(yī)師 博士生導(dǎo)師

國(guó)家杰青，神經(jīng)外科黨總支書(shū)記。主要從事神經(jīng)外科腦血管病外科治療與機(jī)制研究，專注于腦脊髓血管畸形的遺傳致病新機(jī)制和臨床新特征的研究。近年以一作或通訊在《BRAIN》、《JAMA Neurology》等高影響力學(xué)術(shù)期刊發(fā)表20余篇研究性論文。兼任Fundamental Research期刊第一屆青年編委，國(guó)家衛(wèi)健委能力建設(shè)和繼續(xù)教育神經(jīng)外科學(xué)專家委員會(huì)秘書(shū)長(zhǎng)等。近年來(lái)主持國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目等各級(jí)項(xiàng)目9項(xiàng)，入選國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年科學(xué)基金等人才計(jì)劃。曾獲北京青年五四獎(jiǎng)?wù)拢锥夹l(wèi)生健康十大“未來(lái)之星”等榮譽(yù)。

出診時(shí)間

周三下午（專家門(mén)診）

通訊作者

于嘉興

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院

神經(jīng)外科 副主任醫(yī)師 副研究員 博士生導(dǎo)師

師從神經(jīng)外科專家張鴻祺教授，在動(dòng)靜脈畸形的機(jī)制和臨床干預(yù)方向進(jìn)行深入研究，以第一或通訊作者在《BRAIN》，《Angiogenesis》，《Annals of Neurology》，《Stroke》，《Neurosurgery》等高影響力期刊發(fā)表SCI論文10余篇，執(zhí)筆腦動(dòng)靜脈畸形多學(xué)科診療專家共識(shí)、硬脊膜外血腫診治中國(guó)專家共識(shí)。兼任北京醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)介入專科青年醫(yī)師分會(huì)常務(wù)理事。主持國(guó)家自然科學(xué)基金1項(xiàng)，入選北京市首批醫(yī)師科學(xué)家培訓(xùn)項(xiàng)目。