摘要：揭示KRAS/BRAF通路體細胞突變的核心作用，洪韜，閆宇鵬，李靜偉為本文共同第一作者

腦動靜脈畸形和脊髓動靜脈畸形，是導致青少年腦和脊髓出血的主要病因，其造成患者的死亡和嚴重殘疾給家庭和社會帶來了沉重負擔。ARUBA研究 (A Randomized Trial of Unruptured Brain Arteriovenous Malformations) 的結果也使臨床醫(yī)生對AVM的治療產(chǎn)生了猶豫和困惑。治療的棘手源于對AVM機制研究的不充分。作為一種先天性(congenital)疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)AVM的遺傳學研究卻一直處于瓶頸期，直接導致了發(fā)病機制研究的不明確，也無法建立起反映其生物學、血流動力學和病理生理學特征的理想動物模型進行后續(xù)研究。在臨床工作中，我們有時會發(fā)現(xiàn)AVM畸形團再生長的行為，為何這種血管性疾病會存在類腫瘤性的生長行為呢？ 

作為我國治療這一疾病的最主要中心之一，宣武醫(yī)院神經(jīng)外科張鴻祺教授團隊和中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院心血管疾病國家重點實驗室汪一波教授團隊合作，聚焦腫瘤相關基因與動靜脈畸形的關系，使用常見腫瘤基因Panel進行全外顯子的二代超深度測序，進行體細胞突變在腦脊髓動靜脈畸形的遺傳發(fā)生學中的研究，并對較低豐度突變進行ddPCR驗證，在國際上首次證實了腫瘤相關通路KRAS/BRAF體細胞突變在中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管畸形中的核心作用。相關研究成果本月發(fā)表于神經(jīng)系統(tǒng)疾病頂級學術期刊《Brain》上（影響因子10.848）。宣武醫(yī)院神經(jīng)外科洪韜副主任醫(yī)師、阜外醫(yī)院博士生閆宇鵬和宣武醫(yī)院博士生李靜偉同學為共同第一作者，汪一波教授和張鴻祺教授為共同通訊作者。

該研究主要發(fā)現(xiàn)包括：（1）首次發(fā)現(xiàn)KRAS/BRAF體細胞突變在腦脊髓血管畸形中高達87.1%，這一結果高于2018年《新英格蘭醫(yī)學雜志》報道的KRAS 63%突變率；（2）首次在腦和脊髓血管畸形中發(fā)現(xiàn)BRAF基因的體細胞突變。BRAF基因作為KRAS的下游基因，其體細胞突變的發(fā)現(xiàn)是對該通路核心作用的重要補充；（3）腦血管畸形與脊髓血管畸形在遺傳上具有高度同質(zhì)性，這種同質(zhì)性為這兩種疾病臨床診斷、治療和預后評估等方面的共同研究提供了依據(jù)；（4）發(fā)現(xiàn)KRAS/BRAF中2種新的突變位點；（5）病變組織中體細胞突變的豐度與患者的年齡無關，而與病灶的體積大小成反比，提示內(nèi)皮細胞的KRAS/BRAF突變可能是動靜脈畸形發(fā)生的始動因素而非繼發(fā)改變。

^ 腦脊髓動靜脈畸形中KRAS/BRAF突變的種類及比例

本研究發(fā)現(xiàn)了腫瘤相關通路KRAS/BRAF這一單一通路在AVM中接近90%的體細胞突變率，不僅開拓了中樞神經(jīng)系統(tǒng)AVM遺傳學研究的新思路，也對藥物靶向治療AVM有重要參考價值。未來我們也許能找到一種針對該突變基因通路且安全的靶向藥物來抑制病變的生長、復發(fā)，而近90%的突變率意味著未來藥物靶向治療時可能不需要再進行基因檢測。