Zhou et.al Lancet 2019

惡性腫瘤合并缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)逐年增高。1865年特魯索(Trousseau)首次發(fā)現(xiàn)腫瘤與血栓的關(guān)系：1例疑診為惡性疾病、有胃腸道癥狀的患者伴有游走性血栓性靜脈炎，6個(gè)月后診斷為胃癌。目前，腫瘤相關(guān)系統(tǒng)性（動(dòng)、靜脈）血栓形成統(tǒng)稱為Trousseau綜合征。

目前惡性腫瘤合并缺血性卒中可分為兩類：

1）發(fā)病機(jī)制以傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素為主；

2) Cancer-associated Ischemic Stroke CAIS（20-40%），指腫瘤相關(guān)生物學(xué)效應(yīng)或治療所產(chǎn)生的效應(yīng)導(dǎo)致的缺血性卒中，這類患者通常無傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素，TOAST分型則一般屬于不明原因型。

發(fā)表在1985年的尸檢結(jié)果顯示，14.6%惡性腫瘤患者存在腦血管疾病的病理證據(jù)，其中的51%死亡前有明顯的卒中相關(guān)癥狀和體征。即惡性腫瘤的患者他確實(shí)會(huì)伴發(fā)一種更高的概率發(fā)生腦血管疾病。

這篇文章中指出：10%缺血性腦卒中住院患者合并惡性腫瘤（全美卒中住院病人）

1997年：9.7% → 2006年：10.5% （p < 0.0001）

Sanossian et.al J Stroke Cerebrovasc Dis 2013

從上圖可以看到，兩條折線，紫色是腫瘤患者，藍(lán)色是非腫瘤患者，非腫瘤患者的腦卒中的發(fā)生率更低，可以看出惡性腫瘤確實(shí)和腦卒中存在一定的相關(guān)性。

還有一項(xiàng)研究，1282例無惡性腫瘤病史缺血性卒中患者，55例 (4.3%) 患者在腦卒中后診斷惡性腫瘤。卒中發(fā)生至惡性腫瘤確診：中位診斷時(shí)間14個(gè)月，肺癌最多。

Tips：

惡性腫瘤的一種前驅(qū)狀態(tài)，可能會(huì)影響人的機(jī)體處在高凝狀態(tài)，從而引發(fā)腦卒中的發(fā)生。

如果此時(shí)，并沒有檢查出患者存在腫瘤，但也可能是一種前驅(qū)狀態(tài)。

另外一項(xiàng)研究，381例腦卒中患者，29例 (7.61%) 被確診新發(fā)惡性腫瘤，中位診斷時(shí)間為6個(gè)月，結(jié)腸癌最常見。

紅色的曲線代表的合并腫瘤的患者，藍(lán)色的曲線代表沒有腫瘤的患者，可以看到，累積的卒中的發(fā)生率是明顯加快并且更高。雖然第三幅圖是最終是相近的，但是它有增加短期腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。其中：

肺癌合并腦卒中：5.1%

胰腺癌合并腦卒中：3.4%

結(jié)直腸癌合并腦卒中：3.3%

在確診惡性腫瘤后6個(gè)月內(nèi)，3%的患者發(fā)生了缺血性卒中，對照組1.6%（基于279719患者）

合并的腫瘤確實(shí)增加缺血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

流行病學(xué)特點(diǎn)總結(jié)：

• 高齡、男性有更高CAIS的發(fā)生率；

• 大多數(shù)CAIS患者已經(jīng)有明確的腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；

• 腦轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤患者缺血性卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；

• 惡性腫瘤患者6個(gè)月內(nèi)缺血性卒中復(fù)發(fā)率高達(dá)16%；

• 與早期腫瘤患者比較，IV期腫瘤患者表現(xiàn)出最高風(fēng)險(xiǎn)，于確診1個(gè)月內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)增加超過5-10倍；

• 以急性腦卒中為首發(fā)表現(xiàn)的隱匿性惡性腫瘤，常被漏診和誤診。

• CAIS可急性發(fā)病，也有慢性發(fā)病，甚至終生潛伏，直至尸檢才發(fā)現(xiàn)；

• 癥狀和體征（急性腦卒中）：突然起病、意識(shí)障礙、言語不清、言語障礙、視野缺損、單肢體癱瘓或偏癱、中樞性面舌癱、局灶性神經(jīng)功能缺失癥候群，與無惡性腫瘤的AIS相比無明顯差異；

• Trousseau綜合征：惡性腫瘤患者在其發(fā)病過程中因?yàn)槟?纖溶系統(tǒng)異常而出現(xiàn)的所有表現(xiàn)。腦血管事件、心肌梗死、無菌性血栓性心內(nèi)膜、周圍動(dòng)脈閉塞、靜脈血栓栓塞、深靜脈血栓形成、游走性靜脈炎、血栓性血小板減少性紫癜、DIC。

總結(jié)：

CAIS 患者常表現(xiàn)為：隱源性腦卒中（腦卒中癥狀、體征+排除其他明確病因） + 原發(fā)腫瘤相關(guān)癥狀 + 全身高凝表現(xiàn)（Trousseau綜合征）

臨床表現(xiàn)（Trousseau綜合征）

因腦卒中住院的惡性腫瘤患者中11.6%合并靜脈血栓栓塞，而非腫瘤腦卒中患者中這一比例僅為1.4%。

影像學(xué)上首先需除外腦轉(zhuǎn)移瘤。DWI 表現(xiàn)為累及多個(gè)動(dòng)脈供血區(qū)的多個(gè)病灶、（微）栓子散射及不同階段（早期、亞急性期、慢性期）的腦梗死病灶。

影像學(xué)上可見腦梗死灶無癥狀出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率高（出血性梗死和腦實(shí)質(zhì)血腫），甚至發(fā)生在未溶栓的患者，通常預(yù)后差。

實(shí)驗(yàn)室檢查包括：

• 凝血指標(biāo)：

 D-二聚體、纖維蛋白原升高（>600 mg/dL）、PT和APTT明顯延長；

  CRP升高（>20 mg/L），血紅蛋白水平降低，LDH降低；

• 腫瘤標(biāo)記物

腫瘤直接作用機(jī)制

• 原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤直接壓迫血管

• 血液系統(tǒng)腫瘤、血管內(nèi)淋巴瘤直接堵塞顱內(nèi)血管。

• 心臟腫瘤：粘液瘤、轉(zhuǎn)移瘤

凝血功能異常

• 腫瘤患者凝血機(jī)制異常是最被認(rèn)可的缺血性卒中病因之一；

• 高凝狀態(tài)的血液中可能形成微栓子，導(dǎo)致缺血性卒中的發(fā)生；

• 腫瘤細(xì)胞相關(guān)免疫反應(yīng)產(chǎn)生的炎性物質(zhì)也能改變患者的凝血狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成。

非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎

• 非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎（nonbacterial thromboendocarditis, NBTE）是血栓沉積于未損傷的心臟瓣膜形成贅生物，而無細(xì)菌感染的一種血栓形成傾向疾病，腫瘤通過某些機(jī)制（尚不明確，如凝血因子活性增加、炎性細(xì)胞因子損傷血管內(nèi)皮引起的血小板沉積）使心內(nèi)膜附壁白色血栓增多，贅生物脫落進(jìn)而引發(fā)缺血性卒中；

• NBTE發(fā)生于多種類型的腫瘤，其中肺、胰腺及卵巢腺癌較多見；

• 食管超聲技術(shù)：已經(jīng)可以活體探測到<5 mm的贅生物，這為進(jìn)一步研究CAIS的可能病因提供了依據(jù)，但目前檢測仍然困難（隱源性原因）。

腫瘤治療相關(guān)的危險(xiǎn)因素

• 針對惡性腫瘤的化療（順鉑、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤/留置中心靜脈）、放療（頸部腫瘤的放射）和內(nèi)分泌治療等方法可能通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血小板聚集等不同的機(jī)制增加缺血性卒中的發(fā)生率；

• 圍手術(shù)期麻醉、低灌注、癌栓形成等均可能是接受手術(shù)治療的腫瘤患者發(fā)生缺血性卒中的危險(xiǎn)因素。

病因和發(fā)生機(jī)制-細(xì)胞微囊泡

腫瘤細(xì)胞來源細(xì)胞微囊泡參與血栓事件發(fā)生，并可作為循環(huán)血標(biāo)志物。

細(xì)胞微囊泡（Microvesicle）是細(xì)胞激活、損傷或凋亡后從細(xì)胞膜脫落的小囊泡，直徑約為100nm–1000nm，表面含有磷脂，膽固醇和膜受體，其內(nèi)含有核酸、轉(zhuǎn)錄因子、酶、細(xì)胞器等，使其具有了多種生物活性；

①M(fèi)V可通過其表面組織因子TF、磷脂等介導(dǎo)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)；

②MV可通過募集、活化中性粒細(xì)胞（及中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)網(wǎng)NETs形成）介導(dǎo)“血栓炎癥”反應(yīng)

• 在腫瘤相關(guān)缺血性卒中的治療中，同時(shí)注意針對腫瘤的治療，如果腫瘤負(fù)荷得不到有效控制，缺血性卒中的發(fā)生（復(fù)發(fā)）風(fēng)險(xiǎn)仍較高；

• 溶栓治療（國內(nèi)外指南均未將合并惡性腫瘤列為溶栓禁忌證）

研究發(fā)現(xiàn)，合并惡性腫瘤的急性缺血性卒中患者靜脈溶栓治療是有效的，但有部分研究發(fā)現(xiàn)可能增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，對于合并惡性腫瘤的急性缺血性卒中患者，在嚴(yán)格篩查后可以酌情給予靜脈溶栓治療；

目前缺乏大的臨床試驗(yàn)評(píng)估CAIS患者rt-PA靜脈溶栓治療的安全性和有效性。

溶栓治療

以下是基于人群的大研究，關(guān)于靜脈溶栓和治療腫瘤相關(guān)的缺血性腦卒中。發(fā)現(xiàn)，32576例腦卒中患者，合并腫瘤患者的溶栓治療并未增加出血及死亡風(fēng)險(xiǎn)。

取栓治療（在嚴(yán)格篩查后可以酌情給予取栓治療）

這是我科白雪松博士進(jìn)行的Mata分析。

Meta分析結(jié)論：

在接受機(jī)械取栓的患者中，合并腫瘤患者有更高的院內(nèi)/90天死亡率，更差的功能預(yù)后；成功再通率及癥狀性出血率無差異。

即操作上其實(shí)跟沒有腫瘤的患者是差不多，但是預(yù)后會(huì)更差一些。

抗血小板治療

抗血小板治療有潛在的抗腫瘤特性（血小板亦被認(rèn)為是“免疫細(xì)胞”）。目前推薦在早期使用抗血小板聚集藥物（阿司匹林），但遠(yuǎn)期效果仍需驗(yàn)證。

腫瘤相關(guān)缺血性卒中的發(fā)生率正逐年升高，發(fā)生機(jī)制可能是多因素共同作用的結(jié)果，臨床診療還需要大樣本量的研究進(jìn)一步明確；

需考慮有潛在惡性腫瘤的可能：

①隱源性卒中（排除明確病因）；

②Trousseau綜合征；

③DWI 表現(xiàn)為累及多個(gè)動(dòng)脈供血區(qū)的多個(gè)病灶、（微）栓子散射及不同階段（早期、亞急性期、慢性期）的腦梗死病灶；

④腫瘤相關(guān)癥狀、體征及腫瘤標(biāo)志物異常；

⑤D-二聚體水平顯著升高。